• Anasayfa
  • Favorilere Ekle

BilgiSentezi


"Kendi kendimize egemen olmayı öğreten yönetim, en iyi yönetimdir." Goethe                         

SPİNAL MÜSKÜLER ATROFİ (SMA)
Spinal Müsküler Atrofi (SMA) hastalığı; ilk olarak Werdnig ve Hoffmann tarafından 1890’lı yılların başında tanımlanmıştır. Omurilikte alfa nöron kaybı ve ilerleyici kas atrofisi nedeniyle ortaya çıkan, çocuk ölümlerinin önde gelen nedenleri arasında yer alan ve otozomal resesif kalıtım gösteren nöromüsküler bir hastalıktır. Hastalık, 5. kromozomda yer alan SMN1 (Survival of Motor Neuron 1) genindeki homozigot delesyon ya da diğer mutasyonların neticesinde SMN protein eksikliği ile ortaya çıkmaktadır. SMN proteini yaşamsal öneme sahiptir ve SMA hastalarında SMN1’ in homolog kopyası olan SMN2 geni tarafından SMN proteininin sentezi devam etmektedir. Ancak SMN2 geninin 7. ekzonundaki tek nükleotidlik fark nedeniyle SMN transkriptlerinin büyük çoğunluğu ekzon 7 içermemekte ve bunun sonucunda da yalnızca %10 oranında stabil ve fonksiyonel SMN proteini sentezlenebilmektedir. Bu miktar hastalığı önlemek için yeterli olmayıp, SMN2 gen kopya sayısının artması SMN proteini sentezini arttırdığı için hastalık ciddiyetinin hafiflemesini sağlamaktadır. Ülkemizde akraba evliliği oranının(%21) yüksek olması nedeniyle SMA hastalığına sık rastlanılmaktadır.


 






SMA' NIN KLİNİK SINIFLANDIRILMASI

SMA hastalık ciddiyeti, başlama yaşı ve başarılabilen motor fonksiyonlara göre Uluslararası SMA Konsorsiyumu tarafından 4 farklı klinik tipte sınıflandırılmıştır. Ayrıca prenatal (doğum öncesi) gelişim sırasında ortaya çıkan ve ciddiyeti ağır olan hastalar sınılandırmada “Tip 0” olarak yer almaktadır.

Tip 0: Doğum öncesi dönemde gelişir. Rahimde azalmış fetüs (cenin) hareketi ile karakterizedir. Bu hastalarda doğumla birlikte ölüm gerçekleşir.

Tip 1 - Ağır (Werdnig-Hoffmann): SMA hastalarının %50-60’ını oluşturur ve SMA’ nın en ağır tablosudur. Doğumdan itibaren ilk 6 aylık dönemde ortaya çıkar ve hızlı seyreder. Hastalar doğumdan sonra ilk 6 ay içerisinde motor nöronlarının %90’ından fazlasını kaybeder ve bu hastaların sadece %30’u 2 yaşına kadar yaşayabilir. Bu grup hastalar desteksiz oturamazlar ve zayıf baş hareketi mevcuttur.

Tip 2 – Orta: SMA’ nın orta derecede olan tablosudur. Hastalık doğumdan sonra 6-18 aylar arasında ortaya çıkar. Bu grup hastalar desteksiz oturabilirler. Bir kısmı ayağa kalkabilir ancak bağımsız olarak yürüyemezler. Hastalar ortopedi ve solunum desteğine ihtiyaç duyarlar ve hastalığın yavaş seyretmesi nedeniyle ortalama 10 ila 40 yıl yaşarlar.

Tip 3 – Hafif (Kugelberg-Welander): SMA’ nın hafif derecede olan tablosudur. Hastalık doğumdan sonra 18. aydan sonra ortaya çıkmaktadır. Bu hastalar bağımsız olarak yürüyebilirler. Hastalık yavaş seyreder, ölümcül değildir ve normal yaşam süresine sahiptirler.

Tip 4 – Yetişkin: SMA’ nın hafif dereceli, ender görülen ve yetişkinlerde ortaya çıkan tablosudur. Hastalık, 5 yaşından itibaren görülebilmekle beraber genellikle 20-30’ lu yaşlarda veya sonrasında ortaya çıkmaktadır. Bu grup hastalar yürüyebilirler; ancak hastalık nedeniyle kaslarında gittikçe artan derecede güçsüzlük ve hareket  kaybı meydana gelir. Hastalık yavaş seyreder, ölümcül değildir ve ortalama yaşam süresine sahiptirler.








SMA TEŞHİSİ

SMA teşhisinde uyglanan ilk yöntem SMN geni delesyon testidir. SMN1 geninde delesyon olması SMN bağlantılı SMA teşhisini onaylar. Testin negatif çıkması durumunda EMG (Elektromiyografi), NCS (nerve conduction study), CK (kreatinin fosfo kinaz), kas biyopsisi gibi yöntemler uygulanır. EMG, NCS ve CK normal ise beyin, omurilik ve metabolik inceleme MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme) dikkate alınır.





SMA TEDAVİSİ 

SMA hastalığının patogenezi henüz tam olarak anlaşılamadığından dolayı etkin ve yaygın olarak kullanılan bir tedavi metodu bulunmamaktadır. Hastalar ortopedik, beslenme ve solunum gibi hastalık etiyolojisinden bağımsız, hafifletici ve destekleyici yaklaşımlarla tedavi edilmeye çalışılmaktadır. SMA hastaları için standart bakım protokolleri geliştirilmesi, hastaların yaşam sürelerinin uzamasına yardımcı olmaktadır. Uzun süre takip edilen hastalarda karaciğer ve pankreas gibi farklı organ sistemlerinde de patolojilerin ortaya çıkabildiği gösterilmiş ve bu nedenle SMA, multisistem hastalığı olarak değerlendirilmeye başlanmıştır. Bu nedenle SMA tedavi yöntemleri arasında hatalı genin düzeltilmesi ve SMN proteininin arttırılmasına yönelik çalışmaların yanı sıra, motor nöron dejenerasyonunu önlemeye ve kas gücünün arttırılmasına yönelik tedavilerin sistemik olarak uygulanmasıyla periferal dokulardaki patolojilerin de düzeltilmesi hedeflenmektedir. 2016 yılı sonunda klinik araştırma çalışmaları tamamlanan ve SMA tedavisinde etkili bulunan ilk molekül olan Nusinersen, SMA hastaları için umut ışığı olmuştur.



FDA ONAYLI İLK MOLEKÜL: NUSİNERSEN (SPINRAZA)



Nusinersen, 2016 yılında 4033305 referans numarasıyla FDA tarafından onaylanarak SMA hastalığında etkinliği onaylanan ilk ilaç olmayı başarmıştır. Nusinersen’ in etinliği, doğumdan sonraki ilk 6 ayda teşhis edilmiş ve ilk doz uygulamasında 7. ayının altında bulunan 121 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmayla gösterilmiştir. Hastaların omurilik sıvılarına rastgele seçimle nusinersen ve plasebo ilaç enjekte edilmiştir. Nusinersenin etkinliğini kıyaslayabilmek amacıyla da plasebo ilaç uygulanan hasta sayısının 2 katı kadar hastaya nusinersen enjeksiyonu uygulanmıştır. Yapılan çalışmada baş kontolü, oturma, yatay pozisyonda ayağını kaldırma, yuvarlanma, emekleme, ayakta durma ve yürüme gibi motor fonksiyon gelişimleri oransal olarak değerlendirilmiştir. Analiz sonucunda 121 hastanın 82’ sinde anlamlı gelişmeler gözlenmiştir. Nusinersen enjekte edilen hastaların %40’ ı tedaviye yanıt vermiş ve motor fonksiyonlarında ilerleme meydana gelmişken plasebo uygulanan kontrol gurubunda herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu çalışmaya ilave olarak ilk dozun uygulandığı an itibariyle yaşları 8-42 gün ve 30 gün-15 yıl olan hastalara da nusinersen enjeksiyonu uygulanmıştır. Bu çalışma kontrol grubu olmadan gerçekleştirilmiştir. Bu  nedenle kontrol grubu ile yapılan çalışmayla kıyaslanıp değerlendirilmesi güç olsa da elde edilen bulguların, bebekler üzerinde yapılan kontrollü çalışmadaki bulguları destekleyici nitelikte oldukları gözlenmiştir.

 

ETKİ MEKANİZMASI

Nusinersen, 5q kromozomundaki mutasyonlardan kaynaklı SMN protein eksikliğini ortadan kaldırmak için tasarlanmış bir çeşit antisense oligonükleotidtir. SMA’ lı transgenik hayvan modellerinde yapılan in vitro deneylerde, ekzon 7 içeren SMN2 genine ait mRNA’ ların üretimini uyararak normal uzunlukta sağlıklı SMN proteini üretimini arttırdığı gözlenmiştir.  

 

YAN ETKİLER

Bazı antisense oligonükleotid uygulamalarında koagülasyon(pıhtılaşma) anormallikleri ve trombositopeni gözlenmiştir. Bu yüzden kanama riskinde artış meydana gelebilir. Bu nedenle Nusinersen’ in başlangıç ve devam tedavilerinde platelet sayısı ve pıhtılaşma özellikleri ölçülmelidir. Ayrıca bazı antisense oligonükleotid uygulamalarında fatal (ölümcül) glomerülonefrit’ e varan renal toksisiteler gözlenmiştir.

 

***İlacın etki mekanizması ile ilgili daha ayrıntılı bilgiye aşağıdaki videolardan ulaşabilirsiniz.



 








Paylaş |                       Arşiv     
245 kez okundu